根据science上一篇文章介绍，一种细胞应激通路称为未折叠蛋白反应(UPR)既可以激活也可以降低死亡受体5蛋白(DR5)，它能促进或预防细胞自杀。该理论认为初始应激阻止细胞自杀或凋亡，以使细胞有机会去适应，但是如果应激持续下去，它最终触发凋亡。

普林斯顿大学分子生物学教授Alexei Korennykh说“这项研究使得所有这种大的复杂的烂摊子的最美丽简化。基本上，他们识别和精确定位与这一开关决定有关的特殊蛋白并解释这一决定是怎么做的。”

但是加利福尼亚拉霍亚伯纳姆医学研究所的Randal Kaufman 并没有留下深刻印象。他怀疑支持作者主要理论关于这一关键细胞过程的实验生理学关联性。

细胞中蛋白折叠多数发生在内质网(ER)，但是如果这个过程出现差错，未折叠蛋白累积，对ER产生应激。这可触发UPR，关闭翻译，降低未折叠蛋白，增加蛋白质折叠机制的产生。然而，如果ER应激没有解决，UPR也能诱导凋亡。

两个主要因素控制UPR-IRE1a和PERK。IRE1a通过激活转录因子XBP1促进细胞存活，驱动细胞存活基因的表达。另一方面，PERK激活一种转录因子称为CHOP，它反过来驱动促凋亡因子DR5的表达。

旧金山加州大学Peter Walter及其同事现已证实CHOP激活DR5，表明它是一种细胞自主过程。但是他们也发现IRE1a抑制DR5，直接降解它的mRNA通过一种称为调节IRE1a依赖的降解(RIDD)过程。人类癌细胞系出于ER应激中的IRE1a抑制即可以防护DR5 mRNA降解又可以增加细胞凋亡。

参考文献：

Opposing unfolded-protein-response signals converge on death receptor 5 to control apoptosis

Min Lu, David A. Lawrence, Scot Marsters, Diego Acosta-Alvear, Philipp Kimmig, Aaron S. Mendez,Adrienne W. Paton, James C. Paton, Peter Walter, Avi Ashkenazi

Protein folding by the endoplasmic reticulum (ER) is physiologically critical; its disruption causes ER stress and augments disease. ER stress activates the unfolded protein response (UPR) to restore homeostasis. If stress persists, the UPR induces apoptotic cell death, but the mechanisms remain elusive. Here, we report that unmitigated ER stress promoted apoptosis through cell-autonomous, UPR-controlled activation of death receptor 5 (DR5). ER stressors induced DR5 transcription via the UPR mediator CHOP; however, the UPR sensor IRE1α transiently catalyzed DR5 mRNA decay, which allowed time for adaptation. Persistent ER stress built up intracellular DR5 protein, driving ligand-independent DR5 activation and apoptosis engagement via caspase-8. Thus, DR5 integrates opposing UPR signals to couple ER stress and apoptotic cell fate.

作者：Snail 点击：521次